Letrozol Uden Recept
- Farmakologiske egenskaber
- Indikationer
- Kontraindikationer
- Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
- Dosering og administration
- Overdosis
- Bivirkninger
- Bedst før dato
- Opbevaringsforhold
- Diagnose
- Anbefalede analoger
- Handelsnavne
LETROZOL KRKA
Sammensætning:
aktiv ingrediens: letrozol;
1 filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg letrozol;
hjælpestoffer: lactosemonohydrat, majsstivelse, hypromellose, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycolat (type A), kolloid siliciumdioxid, magnesiumstearat;
filmbelægning: hypromellose, titaniumdioxid (E 171), gul jernoxid (E 172), polyethylenglycol 400, talkum, renset vand.
Doseringsform
Filmovertrukne tabletter.
O grundlæggende fysiske og kemiske egenskaber: rund, bikonveks, glat på begge sider, gule tabletter, filmovertrukne.
Farmakoterapeutisk gruppe
Midler til hormonbehandling. Hormonantagonister og lignende midler. aromatasehæmmere. Letrozol. ATC-kode L02BG04.
Farmakologiske egenskaber
Farmakodynamik.
Letrozol er et ikke-steroid aromatasehæmmer (hæmmer af østrogenbiosyntese) anticancerlægemiddel.
I tilfælde, hvor væksten af tumorvæv afhænger af tilstedeværelsen af østrogener, er elimineringen af den stimulerende effekt medieret af dem en forudsætning for at undertrykke tumorvækst. Hos postmenopausale kvinder dannes østrogener hovedsageligt under deltagelse af aromatase-enzymet, som omdanner androgener, der syntetiseres i binyrerne (primært androstenedion og testosteron) til østron (E1) og østradiol (E2). Derfor kan undertrykkelse af østrogenbiosyntese i perifert væv og tumorvæv opnås ved specifik inhibering af aromatase-enzymet.
Letrozol hæmmer aromatase ved kompetitiv binding til cytochrom P450 hæm-underenheden af dette enzym, hvilket fører til et fald i østrogenbiosyntesen i alle væv.
Hos raske postmenopausale kvinder reducerer en enkelt dosis letrozol, som er 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg, niveauet af østron og østradiol i blodserumet (sammenlignet med baseline i lige) med henholdsvis 75–78% og 78%. Den maksimale reduktion opnås efter 48-78 timer.
Hos kvinder med fremskreden postmenopausal brystkræft reducerer daglig brug af letrozol i en dosis på 0,1 mg til 5 mg plasmaniveauerne af østradiol, østron og østronsulfat med 75-95% af baseline. Når du bruger lægemidlet i en dosis på 0,5 mg eller mere, er koncentrationerne af østron og østronsulfat i mange tilfælde under følsomhedsgrænsen for den metode, der bruges til at bestemme hormoner. Dette indikerer, at der ved hjælp af disse doser af lægemidlet opnås en mere udtalt hæmning af østrogensyntese. Østrogenundertrykkelse blev opretholdt under hele behandlingen hos alle patienter.
Letrozol er en meget specifik hæmmer af aromataseaktivitet. Krænkelse af syntesen af steroidhormoner i binyrerne blev ikke opdaget. Hos postmenopausale patienter, som blev behandlet med letrozol i en daglig dosis på 0,1-5 mg, blev der ikke påvist klinisk signifikante ændringer i plasmakoncentrationer af cortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxyprogesteron, ACTH og reninaktivitet. Udførelse af en ACTH-stimuleringstest efter 6 og 12 ugers letrozolbehandling med en daglig dosis på 0,1 mg 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2,5 mg og 5 mg afslørede ikke nogen mærkbar nedgang i syntesen af aldosteron eller kortisol. Der er således ikke behov for at ordinere glukokortikoider og mineralkortikoider.
Hos raske postmenopausale kvinder efter single Den gentagne brug af letrozol i en dosis på 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg viste ingen ændringer i koncentrationen af androgener (androstenedion og testosteron) i blodplasmaet. Hos postmenopausale patienter, som fik letrozol i en daglig dosis på 0,1 mg til 5 mg, blev der heller ikke observeret ændringer i niveauet af androstenedion i blodplasma. Alt dette indikerer, at blokaden af østrogenbiosyntese ikke fører til akkumulering af androgener, som er forløbere for østrogener. Hos patienter behandlet med letrozol var der ingen ændringer i koncentrationerne af luteiniserende og follikelstimulerende hormoner i blodplasma, og der var ingen ændringer i skjoldbruskkirtelfunktionen, som blev vurderet ved niveauer af thyreoideastimulerende hormon, T4 og T3 .
Farmakokinetik.
Sugning
Letrozol absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen (gennemsnitlig biotilgængelighed er 99,9%). Mad reducerer absorptionshastigheden lidt (den gennemsnitlige tid til at nå den maksimale koncentration af letrozol i blodet (tmax ) er 1 time, når lægemidlet tages på tom mave og 2 timer, når det tages sammen med mad; gennemsnitsværdien af den maksimale koncentration af letrozol i blodet (Cmax ) er 129 ± 20 3 nmol/l, når det tages på tom mave og 98,7 ± 18,6 nmol/l - når det tages sammen med mad), dog er absorptionsgraden af letrozol (når vurderet af areal under koncentration-tid-kurven) ændres ikke. Små ændringer i sugehastigheden anses for at være uden klinisk betydning, så letrozol kan tages med eller uden mad.
Fordeling
Bindingen af letrozol til plasmaproteiner er omkring 60% (hovedsageligt med albumin - 55%). Koncentrationen af letrozol i erytrocytter er næsten 80% af dets niveau i blodplasma. Efter administration af 2,5 mg 14C -mærket letrozol skyldtes ca. 82% af radioaktiviteten i plasma det uændrede aktive stof. Derfor er den systemiske eksponering for letrozol-metabolitter lav. Letrozol distribueres hurtigt og bredt i væv. Fordelingsvolumenet i ligevægtsperioden når cirka 1,87 ± 0,47 l / kg.
Metabolisme og udskillelse
Letrozol metaboliseres i vid udstrækning til den farmakologisk inaktive carbinolmetabolit (større eliminationsvej). Metabolisk clearance af letrozol (CLm ) er 2,1 l/t, hvilket er mindre end værdien af hepatisk blodgennemstrømning (ca. 90 l/t). Cytokrom P450 isoenzymer CYP3A4 og CYP2A6 viste sig at være i stand til at omdanne letrozol til dets metabolit. Dannelsen af et lille antal andre, endnu uidentificerede metabolitter, samt udskillelsen af uændret lægemiddel i urinen og fæces, spiller kun en mindre rolle i den samlede elimination af letrozol. Inden for 2 uger efter administration af 2,5 mg 14C -mærket letrozol til raske postmenopausale frivillige, blev 88,2 ± 7,6% p påvist i urinen. radioaktivitet, i fæces - 3,8 ± 0,9%. Mindst 75% af radioaktiviteten påvist i urin i op til 216 timer (84,7 ± 7,8% af letrozoldosis) skyldtes glucuronidkonjugater af carbinolmetabolitten, ca. 9% til to andre uidentificerede metabolitter og 6% - uændret letrozol.
Den estimerede terminale plasmahalveringstid er ca. 2-4 dage. Efter en daglig dosis på 2,5 mg nås ligevægtskoncentrationen af letrozol inden for 2-6 uger, mens den er cirka 7 gange højere end efter en enkelt dosis af samme dosis. Samtidig er værdien af ligevægtskoncentrationen 1,5-2 gange højere end værdien af ligevægtskoncentrationen, hvilket kunne forudsiges på basis af beregninger baseret på de registrerede værdier efter indtagelse af en enkelt dosis af lægemidlet. Dette indikerer, at farmakokinetikken af letrozol ved en daglig dosis på 2,5 mg er noget ikke-lineær. Da ligevægtskoncentrationen af letrozol opretholdes under behandlingen i lang tid, kan det konkluderes, at der ikke er nogen ophobning af letrozol.
Linearitet/ikke-linearitet
Letrozols farmakokinetik var dosisproportional efter enkelt orale doser op til 10 mg (dosisområde 0,01 til 30 mg) og efter daglige doser op til 1,0 mg (dosisområde 0,1 til 5 mg). Efter en enkelt oral dosis 30 mg var der en lille, men mere end dosisproportional stigning i AUC. Ved brug af daglige doser på 2,5 og 5 mg steg AUC-værdien ca. 3,8 og 12 gange i stedet for henholdsvis 2,5 og 5 gange sammenlignet med en dosis på 1,0 mg/dag. Den anbefalede dosis på 2,5 mg/dag kan således være den begrænsende dosis, hvor disproportionalitet bliver synlig, mens disproportionalitet bliver mere udtalt ved en dosis på 5 mg/dag. Dosisdisproportion er sandsynligvis resultatet af mætning af metaboliske udskillelsesprocesser. Steady-state-koncentrationer blev nået efter 1-2 måneder for alle undersøgte doseringsregimer (0,1-5,0 mg dagligt).
Farmakokinetik hos udvalgte patientgrupper
Farmakokinetikken af letrozol er uafhængig af alder.
I et studie, der involverede 19 frivillige med varierende nyrefunktionsstatus (24-timers kreatininclearance varierede fra 9 til 116 ml/min), blev det bemærket, at farmakokinetikken af letrozol ikke ændrede sig efter indtagelse af en enkelt dosis på 2,5 mg. Derudover vurderede det førnævnte studie effekten af nyreinsufficiens på letrozol, en kovariat analyse blev udført baseret på data fra to pivotale undersøgelser (AR/BC2 og AR/BC3 undersøgelse). Estimeret kreatininclearance (interval i AR/BC2-studiet: 19-187 ml/min; i AR/BC3-studiet: 10-180 ml/min) viste ikke en statistisk signifikant sammenhæng med bundniveauer. letrozol i plasma ved steady state (Cmin ). Derudover viste data fra AR/BC2- og AR/BC3-undersøgelserne af andenlinjemetastatisk brystkræft ingen negativ effekt af letrozol på kreatininclearance eller forværring af nyrefunktionen.
Dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 10 ml/min) er derfor ikke nødvendig. Information om patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <10 ml/min) er begrænset.
I en lignende undersøgelse udført med frivillige forsøgspersoner med forskellige leverfunktionstilstande, blev det fundet, at hos forsøgspersoner med moderat svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B), var det gennemsnitlige areal under koncentration-tidskurven (AUC) 37% højere end hos raske frivillige, men forblev inden for rækkevidden af værdier observeret hos personer uden nedsat leverfunktion. I en undersøgelse af farmakokinetikken af en enkelt dosis hos 8 patienter med skrumpelever og alvorlig svækkelse af dens funktion (klasse C på Child-Pugh-skalaen), en stigning i AUC med henholdsvis 95% og t½ med 187%. , blev noteret sammenlignet med raske frivillige. Således forventes højere letrozolniveauer hos patienter med brystkræft og Femara købe alvorlig leverdysfunktion end hos patienter uden alvorlig leverdysfunktion. Letrozol CRKA bør derfor anvendes med forsigtighed til patienter med svær funktionsnedsættelse. m leverfunktion, under hensyntagen til fordel/risiko-forholdet for hver enkelt patient.
Kliniske karakteristika
Indikationer- Adjuverende terapi for hormonpositiv brystkræft i tidligt stadium hos postmenopausale kvinder.
- Forlænget adjuverende behandling for invasiv hormonafhængig brystkræft hos postmenopausale kvinder, som tidligere har modtaget standard adjuverende behandling med tamoxifen i 5 år.
- Førstelinjebehandling for hormonafhængig fremskreden brystkræft hos postmenopausale kvinder.
- Behandling af fremskredne former for brystkræft hos postmenopausale kvinder (naturligt eller kunstigt induceret) efter tilbagefald eller progression af sygdommen, som tidligere har modtaget antiøstrogenbehandling.
- Neoadjuverende terapi hos postmenopausale kvinder med hormonpositiv, HER-2-negativ brystkræft, som ikke er berettiget til kemoterapi og ikke er berettiget til akut operation.
Effektiviteten af lægemidlet til patienter med hormonnegativ brystkræft er ikke blevet bevist.
Kontraindikationer- Overfølsomhed over for det aktive stof Femara Danmark eller over for enhver anden komponent i lægemidlet.
- Endokrin status karakteristisk for den præmenopausale periode.
- Graviditet, amningsperiode.
- Kontraindiceret hos kvinder i den fødedygtige alder.
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Metabolisme af letrozol sker delvist med deltagelse af CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin (en svag ikke-specifik hæmmer af CYP450-enzymer) påvirker ikke plasmakoncentrationerne af letrozol. Effekten af potentielle CYP450-hæmmere er ukendt.
Til dato er der ingen klinisk erfaring med brug af letrozol i kombination med østrogener eller andre kræftlægemidler end tamoxifen. Tamoxifen, andre antiøstrogenlægemidler eller østrogenholdige lægemidler kan neutralisere den farmakologiske virkning af letrozol. Derudover er det bevist, at ved samtidig brug af tamoxifen og letrozol, er plasmakoncentrationerne af letrozol betydeligt reduceret. Samtidig brug af letrozol med tamoxifen, østrogenantagonister eller østrogener bør undgås.
In vitro hæmmer letrozol cytokrom P450 isoenzymer - CYP2A6 og moderat CYP2C19, men den kliniske betydning af dette fænomen er ukendt. Der bør dog udvises forsigtighed, når letrozol anvendes samtidig med lægemidler, hvis udskillelse hovedsageligt er afhængig af disse enzymer med et snævert terapeutisk område (såsom phenytoin, clopidrogel).
Applikationsfunktioner.
Nedsat nyrefunktion
Der er ingen data om brugen af lægemidlet Letrozol CRKA til behandling af patienter med kreatininclearance <10 ml/min. Pe før lægemidlet ordineres til sådanne patienter, bør den potentielle risiko og den forventede effekt af behandlingen afvejes.
Leverdysfunktion
billig Femara Hos patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C) er den systemiske eksponering og halveringstid af letrozol cirka dobbelt så lang som hos en rask person. Sådanne patienter kræver mere omhyggelig overvågning.
Effekt på knogler
Da Letrozol CRKA er et potent østrogen-sænkende middel, i adjuverende og forlænget adjuverende behandling med Letrozol CRKA hos kvinder med tidligere osteoporose og/eller frakturer, eller som har øget risiko for at udvikle osteoporose, bør knoglemineraltætheden vurderes før påbegyndelse behandling under behandling og efter afslutning af behandling med letrozol. I den adjuverende indstilling bør et sekventielt regime (letrozol i 2 år efterfulgt af et skift til tamoxifen i 3 år) også overvejes, afhængigt af patientens sikkerhedsprofil.
menopausal status
Hos patienter med uklar menopausal status er det nødvendigt at bestemme niveauerne af luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol, før behandling med Letrozol CRKA påbegyndes. Kun kvinder med postmenopausal endokrin status bør tage Letrozol CRKA.
Andre forbehold
Undgå samtidige brug af lægemidlet Letrozol CRKA og tamoxifen, andre østrogenantagonister eller østrogenholdige lægemidler, da disse stoffer kan neutralisere den farmakologiske virkning af letrozol.
Da tabletterne indeholder laktose, anbefales Letrozol CRKA ikke til patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, alvorlig laktasemangel eller glucose-galactosemalabsorption.
Brug under graviditet eller amning.
Kvinder i perimenopausal tilstand eller kvinder i den fødedygtige alder
Letrozol CRKA bør kun anvendes til kvinder med en veletableret postmenopausal status. Der er post-marketing rapporter om spontane aborter eller medfødte anomalier Femara pris hos nyfødte, hvis mødre har taget dette lægemiddel. I betragtning af rapporterne om genopretning af ovariefunktion hos kvinder under behandling med Letrozol CRKA, på trods af en klar postmenopausal status i begyndelsen af behandlingen, bør lægen om nødvendigt diskutere brugen af præventionsmidler med patienten.
Graviditet
Baseret på erfaringer med lægemidlet hos mennesker, herunder isolerede tilfælde af medfødte misdannelser (læbesammensmeltning, ydre kønsorganer af mellemtypen), er det kendt, at letrozol kan forårsage medfødte misdannelser, hvis det bruges under graviditet. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet. Prepa letrozol CRKA er kontraindiceret under graviditet.
Amning
Det vides ikke, om letrozol og dets metabolitter udskilles i modermælk. En risiko for nyfødte og spædbarn kan ikke udelukkes.
Letrozol CRKA er kontraindiceret under amning.
Fertilitet
Den farmakologiske virkning af letrozol er at reducere østrogenproduktionen ved at hæmme aromatase. Hos præmenopausale kvinder fører hæmning af østrogensyntesen til en tilsvarende stigning i niveauet af gonadotropiner (LH, FSH). En stigning i FSH-niveauer stimulerer til gengæld follikelvækst, hvilket kan fremkalde ægløsning.
Evnen til at påvirke reaktionshastigheden, når du kører køretøjer eller betjener andre mekanismer.
Effekten af Letrozol Krka på evnen til at føre køretøjer og arbejde med mekanismer er ubetydelig. Da generel svaghed og svimmelhed, såvel som i nogle tilfælde døsighed, blev observeret under behandling med lægemidlet, anbefales forsigtighed ved kørsel af køretøjer eller arbejde med mekanismer.
Dosering og administration
Voksne, inkl. ældre patienter. Den anbefalede dosis af Letrozol CRKA er 2,5 mg én gang dagligt. Ved adjuverende og forlænget adjuverende behandling skal behandlingen med Letrozol CRKA fortsættes i 5 år eller indtil sygdommen vender tilbage.
Hos patienter med metastaser behandles med Letrozol CRKA bør fortsættes, indtil tegn på sygdomsprogression bliver tydelige. I forbindelse med adjuverende behandling bør muligheden for at anvende et sekventielt behandlingsregime (letrozol i 2 år efterfulgt af et skift til tamoxifen i 3 år) også overvejes.
I forbindelse med neoadjuverende behandling bør behandling med Letrozol CRKA fortsættes i 4-8 måneder for at opnå optimal tumorreduktion. Hvis responsen på behandlingen er utilstrækkelig, bør behandlingen med Letrozol CRKA seponeres, og elektiv kirurgi og/eller yderligere behandlingsmuligheder bør diskuteres med patienten.
For ældre patienter er dosisjustering af lægemidlet ikke nødvendig.
Børn. Til behandling af børn anvendes lægemidlet ikke. Sikkerheden og effekten af Letrozol CRKA hos børn er ikke blevet fastslået. Tilgængelige data er begrænsede, så der kan ikke gives doseringsanbefalinger.
Patienter med nedsat lever- og/eller nyrefunktion. For patienter med mild til moderat leverskade (Child-Pugh klasse A og B) eller nyreskade (kreatininclearance ³ 10 ml/min), er dosisjustering af lægemidlet ikke nødvendig. Tilgængelige data om patienter med nyreinsufficiens med kreatininclearance <10 ml/min eller svær leverinsufficiens er utilstrækkelige. Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) kræver forsigtighed observation.
Anvendelsesmåde
Letrozol CRKA tages oralt, uanset fødeindtagelse, da mad ikke påvirker absorptionsgraden.
Den glemte dosis skal tages, så snart patienten husker det. Men hvis patienten husker det kort før næste dosis (2 til 3 timer før), bør den glemte dosis ikke tages, og den næste dosis bør tages som planlagt. En dobbeltdosis bør ikke tages, da der er observeret højere end proportional systemisk eksponering ved indtagelse af en daglig dosis, der overstiger de anbefalede 2,5 mg.
Børn.
Lægemidlet anvendes til børn, da lægemidlets effektivitet og sikkerhed i denne kategori af patienter ikke er blevet undersøgt i kliniske forsøg.
Overdosis
Isolerede tilfælde af letrozol overdosis er blevet rapporteret.
Specifik behandling for overdosering er ukendt; Behandlingen skal være symptomatisk og støttende.
Bivirkninger
Hyppigheden af bivirkninger af letrozol blev hovedsagelig bestemt på basis af data opnået under kliniske forsøg.
Hos næsten 1/3 af patienterne behandlet med letrozol for metastatiske og neoadjuvante tilstande, og hos næsten 80% af patienterne i både adjuverende og forlænget adjuverende behandling, blev der observeret bivirkninger. De fleste bivirkninger opstod i løbet af de første par uger af behandlingen. JEG.
De mest almindeligt rapporterede bivirkninger i rapporter fra kliniske forsøg var hedeture, hyperkolesterolæmi, artralgi, kvalme, øget svedtendens og træthed.
Vigtige bivirkninger, der kan udvikle sig under behandling med Letrozol CRKA, omfatter muskuloskeletale hændelser såsom osteoporose og/eller knoglebrud og kardiovaskulære hændelser (herunder cerebrovaskulære og tromboemboliske hændelser). Hyppigheden af disse bivirkninger er vist i tabel 1.
Hyppigheden af bivirkninger er hovedsageligt baseret på data opnået fra kliniske forsøg.
Bivirkningerne anført i tabel 1 blev observeret under kliniske forsøg og post-marketing brug af letrozol.
Bivirkninger er listet efter hyppighed af forekomst, med de mest almindelige først. Ved vurdering af hyppigheden af forekomst af forskellige bivirkninger blev følgende gradueringer brugt: meget ofte - ≥10%, ofte - fra ≥1% til <10%, sjældent - fra ≥0,1% til <1%, sjældent - fra ≥ 0,01% op til <0,1%, meget sjældent - <0,01%; frekvens ukendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).
tabel 1
Frekvens Bivirkninger Infektioner og angreb Sjældent Urinvejsinfektioner opdelingssystem Godartede, ondartede og uforklarlige neoplasmer, herunder cyster og polypper Sjældent Smerter i tumorfoci (1) Fra blodet og lymfesystemet Sjældent Leukopeni Fra siden af immunsystemet Frekvens ikke kendt Anafylaktiske reaktioner Metaboliske forstyrrelser Tit Hyperkolesterolæmi Tit Anoreksi, øget appetit Psykiske lidelser Tit Depression Sjældent Angst (herunder nervøsitet), irritabilitet Fra siden af nervesystemet Tit Hovedpine, svimmelhed Sjældent Døsighed, søvnløshed, hukommelsessvækkelse, dysæstesi (inklusive paræstesi, hypoæstesi), smagsforringelse, slagtilfælde, karpaltunnelsyndrom Fra synsorganerne Sjældent Grå stær, øjenirritation, sløret syn Fra siden af hjertet Sjældent Hjertebanken (1) , takykardi, tilfælde af myokardieiskæmi (inklusive indtræden eller forværring forløb med angina pectoris, angina pectoris, der kræver kirurgisk indgreb, myokardieinfarkt og myokardieiskæmi) Vaskulære lidelser Tit hedeture Tit Arteriel hypertension Sjældent Tromboflebitis (herunder tromboflebitis i overfladiske og dybe vener) Sjældent Lungeemboli, arteriel trombose, cerebrovaskulært infarkt Fra åndedrætssystemet, thorax og mediastinum lidelser Sjældent Åndenød, hoste Fra mave-tarmkanalen Tit Kvalme, opkastning, dyspepsi (1) , forstoppelse, diarré, mavesmerter Sjældent Stomatitis (1) , mundtørhed Fra hepatobiliærsystemet Sjældent Forhøjede leverenzymer Frekvens ikke kendt Hepatitis Fra huden og subkutant væv Tit Øget svedtendens Tit Alopeci, udslæt (herunder erytematøst, makulopapulært, psoriatisk og vesikulært udslæt), tør hud Sjældent Kløe, nældefeber Frekvens ikke kendt Toksisk epidermal nekrolyse, multiforme erytem, angioødem Fra bevægeapparatet og bindevæv Tit Artralgi Tit Muskelsmerter, knoglesmerter (1) , osteoporose, knoglebrud Sjældent Gigt Frekvens ikke kendt Trigger Finger Syndrom Fra urinsystemet og nyrerne Sjældent Øget hyppighed af vandladning Fra forplantningssystemet og mælkekirtlerne Tit vaginal blødning Sjældent Vaginalt udflåd eller tørhed, brystsmerter Generelle lidelser og reaktioner på injektionsstedet Tit Træthed (herunder asteni, utilpashed) Tit perifert ødem Sjældent Feber, tørre slimhinder, tørstfølelse, generaliseret ødem Undersøgelse Tit Vægtøgning Sjældent Vægttab
(1) Kun til behandling af metastatisk sygdom.
Hyppigheden af nogle bivirkninger afveg signifikant i indstillingen af adjuverende behandling.
tabel 2
Adjuverende letrozol versus tamoxifen alene: bivirkninger med signifikant forskellige hastigheder
Uønskede bivirkninger Letrozol, hyppighed af hændelser Tamoxifen, hyppighed af hændelser N=2448 N=2447 Under behandling (median 5 år) Når som helst efter randomisering (median 8 år) Under behandling (median 5 år) Når som helst efter randomisering (median 8 år) Brækkede knogler 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporose 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Tromboemboliske hændelser 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% myokardieinfarkt 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Endometriehyperplasi/endometriecancer 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%
Bemærk. Under behandling - omfatter 30 dage efter sidste dosis. Når som helst – inklusive opfølgningsperioden efter afslutning eller ophør af forsøgsbehandling.
Forskellen blev bestemt af risikoforholdet og 95% konfidensintervaller.
Tabel 3
Sekventiel behandling versus letrozol monoterapi: uønsket fænomener, hvis hyppighed afveg væsentligt
Bivirkninger Letrozol monoterapi Letrozol > Tamoxifen Tamoxifen - >Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 år 2 år->3 år 2 år->3 år knoglebrud 10,0% 7,7%* 9,7% Proliferative lidelser i endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hyperkolesterolæmi 52,5% 44,2%* 40,8%* hedeture 37,6% 41,7%** 43,9%** vaginal blødning 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Betydeligt mindre end i monoterapigruppen med letrozol.
** Signifikant større end i monoterapigruppen med letrozol.
Bemærk. Rapporteringsperioden omfatter behandlingsperioden eller 30 dage efter behandlingens ophør.
Beskrivelse af individuelle bivirkninger
Bivirkninger fra hjertet
I forbindelse med adjuverende behandling, ud over dataene i tabel 2, blev følgende bivirkninger rapporteret med henholdsvis letrozol og tamoxifen (med en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 60 måneder plus 30 dage): angina pectoris, der kræver kirurgisk behandling ( 1,0% mod 1,0%); hjerte th insufficiens (1,1% vs. 0,6%); arteriel hypertension (5,6% versus 5,7%); cerebrovaskulær ulykke/forbigående iskæmisk anfald (2,1% vs. 1,9%).
I den udvidede adjuverende indstilling blev følgende bivirkninger rapporteret med henholdsvis letrozol (median behandlingsvarighed 5 år) og placebo (median behandlingsvarighed 3 år): angina pectoris, der kræver kirurgisk behandling (0,8% vs. 0,6%); nydiagnosticeret angina eller forværring af angina (1,4% vs. 1,0%); myokardieinfarkt (1,0% vs. 0,7%); tromboemboliske hændelser* (0,9% vs. 0,3%); slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald* (1,5% vs. 0,8%).
Hyppigheden af hændelser angivet med * var statistisk signifikant forskellig mellem de to behandlingsgrupper.
Bivirkninger fra bevægeapparatet
Sikkerhedsdata for det muskuloskeletale system opnået under betingelserne for adjuverende behandling er vist i tabel 2.
Under forlænget adjuverende behandling blev knoglebrud eller osteoporose observeret hos et statistisk signifikant større antal patienter i letrozolgruppen (knoglebrud 10,4% og osteoporose 12,2%) end hos patienter i placebogruppen (henholdsvis 5,8% og 64%). Den mediane behandlingsvarighed var 5 år for letrozol sammenlignet med 3 år for placebo.
Bedst før dato
3 år.
Opbevaringsforhold
Butik n ved en temperatur på højst 25 °C i den originale emballage for at beskytte mod fugt. Opbevares utilgængeligt for børn.
Pakke
10 tabletter i en blister, 3, 6 eller 9 blister i en papæske.
Feriekategori
På recept.
Fabrikant
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Fabrikantens beliggenhed og forretningsstedets adresse
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland.
Metabolisme af letrozol sker delvist med deltagelse af CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin (en svag ikke-specifik hæmmer af CYP450-enzymer) påvirker ikke plasmakoncentrationerne af letrozol. Effekten af potentielle CYP450-hæmmere er ukendt.
Til dato er der ingen klinisk erfaring med brug af letrozol i kombination med østrogener eller andre kræftlægemidler end tamoxifen. Tamoxifen, andre antiøstrogenlægemidler eller østrogenholdige lægemidler kan neutralisere den farmakologiske virkning af letrozol. Derudover er det bevist, at ved samtidig brug af tamoxifen og letrozol, er plasmakoncentrationerne af letrozol betydeligt reduceret. Samtidig brug af letrozol med tamoxifen, østrogenantagonister eller østrogener bør undgås.
In vitro hæmmer letrozol cytokrom P450 isoenzymer - CYP2A6 og moderat CYP2C19, men den kliniske betydning af dette fænomen er ukendt. Der bør dog udvises forsigtighed, når letrozol anvendes samtidig med lægemidler, hvis udskillelse hovedsageligt er afhængig af disse enzymer med et snævert terapeutisk område (såsom phenytoin, clopidrogel).
Applikationsfunktioner.
Nedsat nyrefunktion
Der er ingen data om brugen af lægemidlet Letrozol CRKA til behandling af patienter med kreatininclearance <10 ml/min. Pe før lægemidlet ordineres til sådanne patienter, bør den potentielle risiko og den forventede effekt af behandlingen afvejes.
Leverdysfunktion
billig Femara Hos patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C) er den systemiske eksponering og halveringstid af letrozol cirka dobbelt så lang som hos en rask person. Sådanne patienter kræver mere omhyggelig overvågning.
Effekt på knogler
Da Letrozol CRKA er et potent østrogen-sænkende middel, i adjuverende og forlænget adjuverende behandling med Letrozol CRKA hos kvinder med tidligere osteoporose og/eller frakturer, eller som har øget risiko for at udvikle osteoporose, bør knoglemineraltætheden vurderes før påbegyndelse behandling under behandling og efter afslutning af behandling med letrozol. I den adjuverende indstilling bør et sekventielt regime (letrozol i 2 år efterfulgt af et skift til tamoxifen i 3 år) også overvejes, afhængigt af patientens sikkerhedsprofil.
menopausal status
Hos patienter med uklar menopausal status er det nødvendigt at bestemme niveauerne af luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol, før behandling med Letrozol CRKA påbegyndes. Kun kvinder med postmenopausal endokrin status bør tage Letrozol CRKA.
Andre forbehold
Undgå samtidige brug af lægemidlet Letrozol CRKA og tamoxifen, andre østrogenantagonister eller østrogenholdige lægemidler, da disse stoffer kan neutralisere den farmakologiske virkning af letrozol.
Da tabletterne indeholder laktose, anbefales Letrozol CRKA ikke til patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, alvorlig laktasemangel eller glucose-galactosemalabsorption.
Brug under graviditet eller amning.
Kvinder i perimenopausal tilstand eller kvinder i den fødedygtige alder
Letrozol CRKA bør kun anvendes til kvinder med en veletableret postmenopausal status. Der er post-marketing rapporter om spontane aborter eller medfødte anomalier Femara pris hos nyfødte, hvis mødre har taget dette lægemiddel. I betragtning af rapporterne om genopretning af ovariefunktion hos kvinder under behandling med Letrozol CRKA, på trods af en klar postmenopausal status i begyndelsen af behandlingen, bør lægen om nødvendigt diskutere brugen af præventionsmidler med patienten.
Graviditet
Baseret på erfaringer med lægemidlet hos mennesker, herunder isolerede tilfælde af medfødte misdannelser (læbesammensmeltning, ydre kønsorganer af mellemtypen), er det kendt, at letrozol kan forårsage medfødte misdannelser, hvis det bruges under graviditet. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet. Prepa letrozol CRKA er kontraindiceret under graviditet.
Amning
Det vides ikke, om letrozol og dets metabolitter udskilles i modermælk. En risiko for nyfødte og spædbarn kan ikke udelukkes.
Letrozol CRKA er kontraindiceret under amning.
Fertilitet
Den farmakologiske virkning af letrozol er at reducere østrogenproduktionen ved at hæmme aromatase. Hos præmenopausale kvinder fører hæmning af østrogensyntesen til en tilsvarende stigning i niveauet af gonadotropiner (LH, FSH). En stigning i FSH-niveauer stimulerer til gengæld follikelvækst, hvilket kan fremkalde ægløsning.
Evnen til at påvirke reaktionshastigheden, når du kører køretøjer eller betjener andre mekanismer.
Effekten af Letrozol Krka på evnen til at føre køretøjer og arbejde med mekanismer er ubetydelig. Da generel svaghed og svimmelhed, såvel som i nogle tilfælde døsighed, blev observeret under behandling med lægemidlet, anbefales forsigtighed ved kørsel af køretøjer eller arbejde med mekanismer.
Dosering og administration
Voksne, inkl. ældre patienter. Den anbefalede dosis af Letrozol CRKA er 2,5 mg én gang dagligt. Ved adjuverende og forlænget adjuverende behandling skal behandlingen med Letrozol CRKA fortsættes i 5 år eller indtil sygdommen vender tilbage.
Hos patienter med metastaser behandles med Letrozol CRKA bør fortsættes, indtil tegn på sygdomsprogression bliver tydelige. I forbindelse med adjuverende behandling bør muligheden for at anvende et sekventielt behandlingsregime (letrozol i 2 år efterfulgt af et skift til tamoxifen i 3 år) også overvejes.
I forbindelse med neoadjuverende behandling bør behandling med Letrozol CRKA fortsættes i 4-8 måneder for at opnå optimal tumorreduktion. Hvis responsen på behandlingen er utilstrækkelig, bør behandlingen med Letrozol CRKA seponeres, og elektiv kirurgi og/eller yderligere behandlingsmuligheder bør diskuteres med patienten.
For ældre patienter er dosisjustering af lægemidlet ikke nødvendig.
Børn. Til behandling af børn anvendes lægemidlet ikke. Sikkerheden og effekten af Letrozol CRKA hos børn er ikke blevet fastslået. Tilgængelige data er begrænsede, så der kan ikke gives doseringsanbefalinger.
Patienter med nedsat lever- og/eller nyrefunktion. For patienter med mild til moderat leverskade (Child-Pugh klasse A og B) eller nyreskade (kreatininclearance ³ 10 ml/min), er dosisjustering af lægemidlet ikke nødvendig. Tilgængelige data om patienter med nyreinsufficiens med kreatininclearance <10 ml/min eller svær leverinsufficiens er utilstrækkelige. Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) kræver forsigtighed observation.
Anvendelsesmåde
Letrozol CRKA tages oralt, uanset fødeindtagelse, da mad ikke påvirker absorptionsgraden.
Den glemte dosis skal tages, så snart patienten husker det. Men hvis patienten husker det kort før næste dosis (2 til 3 timer før), bør den glemte dosis ikke tages, og den næste dosis bør tages som planlagt. En dobbeltdosis bør ikke tages, da der er observeret højere end proportional systemisk eksponering ved indtagelse af en daglig dosis, der overstiger de anbefalede 2,5 mg.
Børn.
Lægemidlet anvendes til børn, da lægemidlets effektivitet og sikkerhed i denne kategori af patienter ikke er blevet undersøgt i kliniske forsøg.
Overdosis
Isolerede tilfælde af letrozol overdosis er blevet rapporteret.
Specifik behandling for overdosering er ukendt; Behandlingen skal være symptomatisk og støttende.
Bivirkninger
Hyppigheden af bivirkninger af letrozol blev hovedsagelig bestemt på basis af data opnået under kliniske forsøg.
Hos næsten 1/3 af patienterne behandlet med letrozol for metastatiske og neoadjuvante tilstande, og hos næsten 80% af patienterne i både adjuverende og forlænget adjuverende behandling, blev der observeret bivirkninger. De fleste bivirkninger opstod i løbet af de første par uger af behandlingen. JEG.
De mest almindeligt rapporterede bivirkninger i rapporter fra kliniske forsøg var hedeture, hyperkolesterolæmi, artralgi, kvalme, øget svedtendens og træthed.
Vigtige bivirkninger, der kan udvikle sig under behandling med Letrozol CRKA, omfatter muskuloskeletale hændelser såsom osteoporose og/eller knoglebrud og kardiovaskulære hændelser (herunder cerebrovaskulære og tromboemboliske hændelser). Hyppigheden af disse bivirkninger er vist i tabel 1.
Hyppigheden af bivirkninger er hovedsageligt baseret på data opnået fra kliniske forsøg.
Bivirkningerne anført i tabel 1 blev observeret under kliniske forsøg og post-marketing brug af letrozol.
Bivirkninger er listet efter hyppighed af forekomst, med de mest almindelige først. Ved vurdering af hyppigheden af forekomst af forskellige bivirkninger blev følgende gradueringer brugt: meget ofte - ≥10%, ofte - fra ≥1% til <10%, sjældent - fra ≥0,1% til <1%, sjældent - fra ≥ 0,01% op til <0,1%, meget sjældent - <0,01%; frekvens ukendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).
tabel 1
| Frekvens | Bivirkninger |
| Infektioner og angreb | |
| Sjældent | Urinvejsinfektioner opdelingssystem |
| Godartede, ondartede og uforklarlige neoplasmer, herunder cyster og polypper | |
| Sjældent | Smerter i tumorfoci (1) |
| Fra blodet og lymfesystemet | |
| Sjældent | Leukopeni |
| Fra siden af immunsystemet | |
| Frekvens ikke kendt | Anafylaktiske reaktioner |
| Metaboliske forstyrrelser | |
| Tit | Hyperkolesterolæmi |
| Tit | Anoreksi, øget appetit |
| Psykiske lidelser | |
| Tit | Depression |
| Sjældent | Angst (herunder nervøsitet), irritabilitet |
| Fra siden af nervesystemet | |
| Tit | Hovedpine, svimmelhed |
| Sjældent | Døsighed, søvnløshed, hukommelsessvækkelse, dysæstesi (inklusive paræstesi, hypoæstesi), smagsforringelse, slagtilfælde, karpaltunnelsyndrom |
| Fra synsorganerne | |
| Sjældent | Grå stær, øjenirritation, sløret syn |
| Fra siden af hjertet | |
| Sjældent | Hjertebanken (1) , takykardi, tilfælde af myokardieiskæmi (inklusive indtræden eller forværring forløb med angina pectoris, angina pectoris, der kræver kirurgisk indgreb, myokardieinfarkt og myokardieiskæmi) |
| Vaskulære lidelser | |
| Tit | hedeture |
| Tit | Arteriel hypertension |
| Sjældent | Tromboflebitis (herunder tromboflebitis i overfladiske og dybe vener) |
| Sjældent | Lungeemboli, arteriel trombose, cerebrovaskulært infarkt |
| Fra åndedrætssystemet, thorax og mediastinum lidelser | |
| Sjældent | Åndenød, hoste |
| Fra mave-tarmkanalen | |
| Tit | Kvalme, opkastning, dyspepsi (1) , forstoppelse, diarré, mavesmerter |
| Sjældent | Stomatitis (1) , mundtørhed |
| Fra hepatobiliærsystemet | |
| Sjældent | Forhøjede leverenzymer |
| Frekvens ikke kendt | Hepatitis |
| Fra huden og subkutant væv | |
| Tit | Øget svedtendens |
| Tit | Alopeci, udslæt (herunder erytematøst, makulopapulært, psoriatisk og vesikulært udslæt), tør hud |
| Sjældent | Kløe, nældefeber |
| Frekvens ikke kendt | Toksisk epidermal nekrolyse, multiforme erytem, angioødem |
| Fra bevægeapparatet og bindevæv | |
| Tit | Artralgi |
| Tit | Muskelsmerter, knoglesmerter (1) , osteoporose, knoglebrud |
| Sjældent | Gigt |
| Frekvens ikke kendt | Trigger Finger Syndrom |
| Fra urinsystemet og nyrerne | |
| Sjældent | Øget hyppighed af vandladning |
| Fra forplantningssystemet og mælkekirtlerne | |
| Tit | vaginal blødning |
| Sjældent | Vaginalt udflåd eller tørhed, brystsmerter |
| Generelle lidelser og reaktioner på injektionsstedet | |
| Tit | Træthed (herunder asteni, utilpashed) |
| Tit | perifert ødem |
| Sjældent | Feber, tørre slimhinder, tørstfølelse, generaliseret ødem |
| Undersøgelse | |
| Tit | Vægtøgning |
| Sjældent | Vægttab |
(1) Kun til behandling af metastatisk sygdom.
Hyppigheden af nogle bivirkninger afveg signifikant i indstillingen af adjuverende behandling.
tabel 2
Adjuverende letrozol versus tamoxifen alene: bivirkninger med signifikant forskellige hastigheder
| Uønskede bivirkninger | Letrozol, hyppighed af hændelser | Tamoxifen, hyppighed af hændelser | ||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Under behandling (median 5 år) | Når som helst efter randomisering (median 8 år) | Under behandling (median 5 år) | Når som helst efter randomisering (median 8 år) | |
| Brækkede knogler | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporose | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Tromboemboliske hændelser | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| myokardieinfarkt | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometriehyperplasi/endometriecancer | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
Bemærk. Under behandling - omfatter 30 dage efter sidste dosis. Når som helst – inklusive opfølgningsperioden efter afslutning eller ophør af forsøgsbehandling.
Forskellen blev bestemt af risikoforholdet og 95% konfidensintervaller.
Tabel 3
Sekventiel behandling versus letrozol monoterapi: uønsket fænomener, hvis hyppighed afveg væsentligt
| Bivirkninger | Letrozol monoterapi | Letrozol > Tamoxifen | Tamoxifen - >Letrozol |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 år | 2 år->3 år | 2 år->3 år | |
| knoglebrud | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Proliferative lidelser i endometrium | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hyperkolesterolæmi | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| hedeture | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| vaginal blødning | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
* Betydeligt mindre end i monoterapigruppen med letrozol.
** Signifikant større end i monoterapigruppen med letrozol.
Bemærk. Rapporteringsperioden omfatter behandlingsperioden eller 30 dage efter behandlingens ophør.
Beskrivelse af individuelle bivirkninger
Bivirkninger fra hjertet
I forbindelse med adjuverende behandling, ud over dataene i tabel 2, blev følgende bivirkninger rapporteret med henholdsvis letrozol og tamoxifen (med en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 60 måneder plus 30 dage): angina pectoris, der kræver kirurgisk behandling ( 1,0% mod 1,0%); hjerte th insufficiens (1,1% vs. 0,6%); arteriel hypertension (5,6% versus 5,7%); cerebrovaskulær ulykke/forbigående iskæmisk anfald (2,1% vs. 1,9%).
I den udvidede adjuverende indstilling blev følgende bivirkninger rapporteret med henholdsvis letrozol (median behandlingsvarighed 5 år) og placebo (median behandlingsvarighed 3 år): angina pectoris, der kræver kirurgisk behandling (0,8% vs. 0,6%); nydiagnosticeret angina eller forværring af angina (1,4% vs. 1,0%); myokardieinfarkt (1,0% vs. 0,7%); tromboemboliske hændelser* (0,9% vs. 0,3%); slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald* (1,5% vs. 0,8%).
Hyppigheden af hændelser angivet med * var statistisk signifikant forskellig mellem de to behandlingsgrupper.
Bivirkninger fra bevægeapparatet
Sikkerhedsdata for det muskuloskeletale system opnået under betingelserne for adjuverende behandling er vist i tabel 2.
Under forlænget adjuverende behandling blev knoglebrud eller osteoporose observeret hos et statistisk signifikant større antal patienter i letrozolgruppen (knoglebrud 10,4% og osteoporose 12,2%) end hos patienter i placebogruppen (henholdsvis 5,8% og 64%). Den mediane behandlingsvarighed var 5 år for letrozol sammenlignet med 3 år for placebo.
Bedst før dato
3 år.
Opbevaringsforhold
Butik n ved en temperatur på højst 25 °C i den originale emballage for at beskytte mod fugt. Opbevares utilgængeligt for børn.
Pakke
10 tabletter i en blister, 3, 6 eller 9 blister i en papæske.
Feriekategori
På recept.
Fabrikant
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Fabrikantens beliggenhed og forretningsstedets adresse
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland.